Дисульфирам

Биохимия алкоголя

Два ключевых фермента в метаболизме алкоголя – это алкогольдегидрогеназа (АДГ), превращающая обыкновенный спирт в токсичный ацетальдегид, и ацетальдегиддегидрогеназа (АЛДГ), превращающая ацетальдегид в безвредную уксусную кислоту, которая легко выводится из организма через почки.

У людей могут присутствовать разные варианты (аллели) генов, кодирующих ферменты метаболизма этанола. Не вдаваясь в подробности, назовем возможные варианты алкогольдегидрогеназы (АДГ, ADH) – «быстрый» и «медленный». «Быстрый» вариант ADH способен почти в 90 раз быстрее перерабатывать этанол в ацетальдегид. В результате содержание алкоголя в крови поднимается медленно, человек почти не пьянеет, меньше привыкает к алкоголю. С другой стороны, образуется больше ацетальдегида, отравляющего организм. 

Ацетальдегиддегидрогеназа (АЛДГ, ALDH) бывает «активная» и «неактивная». «Активная» ALDH эффективно разрушает ацетальдегид, а «неактивная» делает это очень медленно. Если у человека «быстрая» ADH и «неактивная» ALDH, то даже небольшое количество спирта моментально превращается в ацетальдегид, который значительное время сохраняется в крови. У таких людей похмелье может наступать не к утру, а вскоре после потребления спиртного, поэтому алкоголь доставляет им мало удовольствия и среди них практически не бывает алкоголиков.

По данным некоторых научных исследований, среди людей с двумя копиями генов «быстрой» ADH и «неактивной» ALDH более чем в 90 раз реже встречаются больные алкоголизмом, чем среди людей с «медленными» и «активными» вариантами этих ферментов соответственно. Таким образом, можно сказать, что «неактивная» ALDH выступает в роли природного защитного механизма от алкоголизма, способствуя преждевременному похмелью.

Накопление ацетальдегида в организме сопровождается значительным понижением артериального давления, покраснением кожи, ощущением жара в лице и верхней части туловища, чувством стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением, чувством страха, иногда ознобом и др.

Известно, что ацетальдегид составляет значительную часть дыма табака. В исследованиях была продемонстрирована синергическая связь ацетальдегида с никотином, усиливающая появление зависимости от табака, особенно у лиц молодого возраста.

Ацетальдегид предположительно является канцерогеном. Существует достаточно доказательств канцерогенности ацетальдегида в экспериментах на животных. Популяционные исследования также подтвердили эти факты в отношении людей. В результате исследования 818 алкоголиков ученые пришли к выводу, что те пациенты, которые подвергались действию ацетальдегида в большей степени, подвержены большему риску развития рака верхней части желудочно-кишечного тракта и печени.

Метаболизм этанола и ацетальдегида к настоящему времени уже хорошо изучен как в лабораторных условиях на животных, так и в организме человека. В одном из таких исследований было высказано предположение о том, что ацетальдегид может оказывать и противоположные гедонические эффекты в зависимости от локализации его накопления.

Накопление ацетальдегида в периферической крови, главным образом, связано с развитием неприязни к употреблению алкоголя. Однако при центральном действии (то есть, на мозговые структуры) ацетальдегид может действовать на так называемую систему подкрепления, способствуя повышенному употреблению спиртных напитков.

Дисульфирам как сенсибилизирующее лекарственное средство

Сенсибилизирующие лекарственные средства – средства, при применении которых развивается повышенная чувствительность (сенсибилизация) к алкоголю и его непереносимость (интолерантность) в случаях попадания алкоголя в организм.

Представителями данной группы препаратов являются: Дисульфирам (эспераль, тетурам, радотера, лидевин), Цианамид (Колме), Трихопол (метронидазол).

Фармакология Дисульфирама

80-90% Дисульфирама всасывается после приема внутрь. Несмотря на короткий период полувыведения, который обусловлен быстрым метаболизмом препарата в печени, Дисульфирам действует долго. Это связано с тем, что он необратимо ингибирует некоторые ферменты. Наиболее важный из этих ферментов – АЛДГ. При ингибировании этого фермента Дисульфирамом концентрация ацетальдегида возрастает в 5-10 раз. При приеме внутрь может наблюдаться «металлический» или подобный чесноку (garlic-like) привкус во рту.

Помимо АЛДГ Дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, нарушая тем самым метаболизм некоторых лекарственных средств. Дисульфирам ингибирует также и фермент бета-дофамингидроксилазу. Это приводит к тому, что в значительной степени снижается концентрация норадреналина и адреналина в симпатической нервной системе. Этим частично объясняется выраженный гипотензивный эффект при развитии дисульфирам-алкогольной реакции.

Процесс метаболизма алкоголя состоит из двух этапов. Этиловый спирт под действием АДГ преобразуется в ацетальдегид. Ацетальдегид же в свою очередь под действием АЛДГ преобразуется в ацетат.

Действие препарата «Дисульфирам»

Дисульфирам превращается в организме в миновую кислоту, блокирующую ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в биотрансформации этанола. К этим ферментам и относится АЛДГ.

Поэтому при применении сенсибилизирующих препаратов употребление этанола становится физически невозможным из-за возникновения крайне неприятных, угрожающих здоровью состояний, связанных с накоплением ацетадьдегида. Таким образом, образуется «химическая защита», противодействующая дальнейшему приему спиртного: возникает тахикардия, гиперемия, повышается потоотделение, появляются одышка, тошнота и рвота.

Ингибирование АЛДГ Дисульфирамом приводит к накоплению ацтадьдегида, достаточному для появления описанной симптоматики. Вероятность возникновения этих явлений заставляет больных воздерживаться от приема алкоголя.

Через 5-10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих Дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью.

В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) Дисульфирама.

Алгоритм применения Дисульфирама

Дисульфирам назначается только после купирования алкогольного абстинентного синдрома, то есть, необходимо проведение дезинтоксикационных мероприятий. Обычно препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя.

Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная доза препарата не установлена.

Дозы, превышающие 250 мг, вызывают тяжелые побочные эффекты. Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не позволяют использовать более высокие дозы.

После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата. Каждые 3-6 месяцев следует проводить общий анализ крови и оценивать функцию печени. Поскольку Дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам.

История препарата «Дисульфирам»

Дисульфирам был синтезирован в 1946 г. Дж. Хальдом (J.Hald). Научно обоснованное использование сенсибилизирующих к алкоголю средств для лечения больных алкоголизмом началось с 1947 г., когда датский исследователь О. Martensen-Larsen установил, что тетраэтилтиурамдисульфид применяемый при вулканизации каучука, обладает способностью сенсибилизировать организм человека по отношению к алкоголю. Им было замечено, что у рабочих цехов, использовавших в производстве это вещество, прием алкогольных напитков вызывал неприятные вегетососудистые реакции.

Упомянутый датский исследователь назвал тетраэтилтиурамдисульфид «антабусом» (anti-abuse дословно означает «противостоящий злоупотреблению»). Соответственно, Дисульфирам был впервые предложен к медицинскому применению в Дании.

Предполагалось, что после введения Дисульфирама в широкую медицинскую практику, проблема лечения больных алкоголизмом будет решена. Действительно, антабус оказался более эффективным, чем многие существовавшие в то время средства.

С конца 40-х и начала 50-х годов начались разработки методов выработки отвращения к алкоголю с применением этого вещества. ВОЗ приняла для Международной фармакопеи название «дисульфирам», «тиурам». В России этот препарат известен как Эспераль, Тетурам, Дисульфирам.

Наиболее широко в рутинной практике Дисульфирам начал использоваться с конца 60-х годов. Распространение препарата и отношение к нему проиллюстрировано даже в публицистике. Большинство исследований и публикаций того времени посвящены препарату Эспераль, которому принадлежит первенство в разработке технологии производства Дисульфирама и наибольшая доказательная база по его клиническому применению.

В настоящее время сенсибилизирующие к алкоголю средства по-прежнему используются, но из-за опасений вызвать известные осложнения они назначаются в меньших дозах и более короткими курсами, чем прежде. Основным препаратом этого типа остается Тетурам (Дисульфирам, Эспераль).

Эффективность Дисульфирама

Дисульфирам используется в мировой клинической практике уже более 60 лет. Этот факт, хоть и опосредованно, но свидетельствует о том, что эффективность сенсибилизирующей терапии сложно подвергнуть каким либо сомнениям. В США Комитет по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрил только три препарата для лечения алкогольной зависимости: Дисульфирам (Antabuse, gsperal), Налтрексон (Naltrexone) и Акампросат (Acamprosate).

В большинстве исследований, в которых изучается лекарственная терапия алкогольной зависимости, сравниваются различия в результатах лечения, оцениваемых по употреблению алкоголя недавно отказавшимися от него лицами. К индикаторам эффективности лечения относят длительность трезвости (количество больных, сохраняющих трезвость), продолжительность периода воздержания от алкоголя (время до рецидива). В зарубежных исследованиях таким индикатором, как правило, является уменьшение количества употребляемого алкоголя или частоты выпивок, оцениваемых по количеству дней употребления алкоголя или количеству стандартных доз алкоголя, употребляемых в течение одного дня.

В данной работе Дисульфирам оценивался преимущественно по результатам двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний. Кроме того, представлены результаты многих обсервационных открытых исследований, в которых проводилось сравнение Дисульфирама с другими сенсибилизирующими средствами, блокаторами опиатных рецепторов, а также исследования, в которых изучалось применение Дисульфирама при других психических и наркологических заболеваниях.

Дисульфирам был необычайно популярен в 50-60-е годы и провозглашался «средством излечения» от алкоголизма. Действительно, проводимые в то время исследования методологически отличались от более поздних и современных.

Это вполне объяснимо, так как только в 1972 г. по инициативе Арчи Кокрана были введены принципы доказательности в медицине. И совершенно естественно, что при достаточно жестком методологическом подходе к исследованиям, проведенным в более ранние сроки, они априори проигрывают. Поэтому энтузиазм в отношении эффективности Дисульфирама пошел на убыль после получения результатов более поздних исследований.

Hughes J.C. и Cook С.С.Н. провели обзор 24 исследований по изучению результатов применения Дисульфирама per os и 14 с использованием имплантата в период с 1967 по 1995 гг. Большинство исследований, по мнению авторов, были некорректными. Во многих исследованиях сообщалось об отсутствии значимого терапевтического эффекта Дисульфирама. Отсутствовали также убедительные данные в пользу имплантации таблеток Дисульфирама. Тем не менее, результаты некоторых из них являются вполне обнадеживающими в отношении оценки эффективности терапии Дисульфирамом.

Так, одно из первых клинических исследований было проведено Bourne P.G. et al., в 1966 г. Исследование проводилось в условиях тюремного заключения. Выборка составила 196 больных алкоголизмом, все пациенты отличались тяжелым течением болезни и имели неудачные попытки лечения алкоголизма различными методами.

Лечение Дисульфирамом проводилось в рамках порядка условно-досрочного освобождения, соответственно, препарат принимался под постоянным контролем. Около 60% больных были комплаентны терапии от 30 до 60 дней тюремного заключения, а в дальнейшем продолжали прием препарата. Полученный результат позволил предположить целесообразность использования Дисульфирама именно под контролем со стороны.

В отношении успешности контролируемого применения Дисульфирама следует упомянуть еще одно рандомизированное контролируемое клиническое исследование, проведенное Gerrein et al. В 8-недельное исследование было включено 49 пациентов, одна группа из которых принимала Дисульфирам ежедневно на амбулаторном приеме, вторая же группа принимала Дисульфирам самостоятельно, без какого либо контроля со стороны. У пациентов первой группы результат лечения был значительно более высоким.

В исследовании Azrin N. отмечалось, что специально разработанная психосоциальная программа, такая, например, как групповая реабилитационная психотерапия (в противовес психодинамическому подходу) в сочетании с приемом Дисульфирама под контролем также в значительной степени улучшает эффективность лечения и является, по сути, полноценной амбулаторной программой. Помимо весьма значительных различий описанного подхода в сравнении с рутинным консультированием, в этом исследовании был продемонстрирован длительный последующий период (2 года), в течение которого были сохранены улучшения.

В другом, более позднем исследовании автора показано, что почти все пациенты (43 больных алкоголизмом), которым был рекомендован прием Дисульфирама, прекратили лечение в течение 3 месяцев, так как отсутствовал контроль за приемом препарата третьей стороной. В то время как в группе пациентов, где осуществлялся контроль за приемом Дисульфирама (женами больных), наблюдалось практически 100% воздержание от приема алкоголя в течение 6 месяцев.

Заслуживает внимание работа Chick J. et al. [33], которые проводили рандомизированное плацебо-конгролируемое испытание с участием 126 пациентов с алкогольной зависимостью, в случайном порядке получавших либо Дисульфирам под контролем, либо плацебо. Через 6 месяцев катамнестического наблюдения среднее увеличение количества «трезвых» дней составило 100 в группе Дисульфирама, и 69 в группе плацебо, употребление алкоголя сократилось на 70-80% в группе, принимавшей дисульфирам, по сравнению с 50% в группе, получавшей плацебо. 55% испытуемых придерживались требований протокола испытания, что свидетельствует о высоком комплаенсе.

Важно подчеркнуть, что пациенты были осведомлены о проводившемся лечении. В данной работе был поставлен весьма важный вопрос о необходимости поддержки и контроля со стороны ближайшего окружения, что в действительности является важным фактором в обеспечении и формировании стабильной и длительной ремиссии. Значительное снижение гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ) в группе, получавшей Дисульфирам в сравнении с плацебо, позволяет объективизировать полученный результат.

Gerber М. et al. изучал качество жизни (КЖ) и функции печени в группе из 20 пациентов с алкоголизмом, которые получали Дисульфирам под наблюдением. КЖ и функции печени оценивались в начале исследования и через 6 месяцев терапии. В качестве контрольной группы выступали добровольцы соответствующего пола, возраста и социального статуса. В начале исследования КЖ и функции печени у больных алкоголизмом были значительно хуже, чем у добровольцев (р<0,01). Однако за 6 месяцев лечения вернулись к норме такие показатели, как уровень билирубина, ГГТ и корпускулярный объем.

Carroll К.М. et al. было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование на 122 больных алкоголизмом и кокаиновой зависимостью. Основной целью исследования являлось сравнение различных психотерапевтических методов: когнитивной поведенческой терапии (КПТ) — 1-я группа, упрошенной программы «12 шагов» — 2-я группа и рутинного психологического консультирования (ПК) — 3-я группа в сочетании с Дисульфирамом.

Контроль приема Дисульфирама осуществлялся медсестрой дважды в первый месяц терапии и еженедельно в последующем. Полученные результаты показали, что в 1-й группе (КПТ/Дисульфирам) наблюдался самый высокий уровень удержания — в среднем, 8,8 недель. Средний уровень удержания получен в 3-ей группе (ПК/ Дисульфирам) — 8,4 недели.

Наиболее низкий результат наблюдался во 2-й группе (программа «12 шагов»/Дисульфирам) — 8 недель. Кроме того, было сделано наблюдение, что Дисульфирам оказывает существенное влияние на сокращения потребления кокаина даже у пациентов, которые не имеют сопутствующее злоупотребление алкоголем [75].

Наиболее показательным в отношении оценки эффективности действия Дисульфирама является контролируемое ослепленное многоцентровое исследование, проведенное Fuller R.K. et al. В этом самом крупном исследовании участвовало 605 мужчин, которые в случайном порядке были распределены в три группы, одна из которых (202 человека) получала 250 мг Дисульфирама, вторая группа (204 человека) получала 1 мг Дисульфирама (фармакологически неактивная доза), а в третьей группе проводилось психосоциальное консультирование (199 человек) без приема Дисульфирама. Оценка состояния пациентов проводилась раз в два месяца, исследование длилось 1 год.

Для подтверждения отчетов пациентов использовались опрос родственников (или близкого окружения), анализы крови и мочи на содержание этанола. В целом не было значительных различий между группами в длительности полного воздержания от алкоголя.

Однако в группе, получавшей 250 мг Дисульфирама было значительно меньше количества дней употребления алкоголя («пьяных дней») (49,0±8,4), в сравнении с 1 мг Дисульфирама (75,4+11,9) или отсутствия Дисульфирама (86,5± 13,6). Авторы сделали вывод, что Дисульфирам является эффективным средством в отношении снижения частоты пития после рецидива, но не улучшает и не способствует поддержке абсолютного воздержания от алкоголя.

В другом контролируемом исследовании [47] в котором участвовало 128 пациентов, также показано, что Дисульфирам не превосходит плацебо по способности вызывать полный отказ от употребления алкоголя или длительное воздержание, улучшать работоспособность и социальное функционирование. Однако в дозах 250 мг/сут препарат увеличивает интервалы между употреблением алкоголя. Возможно, этот умеренный эффект в конце концов уменьшает медицинские последствия алкоголизма.

Исследования Schuckit М. показали, что использование Дисульфирама ведет к умеренному уменьшению интенсивности пьянства, но не оказывает влияния на количество случаев полного отказа от алкоголя. Было исследовано 348 больных алкоголизмом, которые в ходе исследования они были разделены на 2 группы: 1-я группа — 172 пациента, которые высказали согласие на прием Дисульфирама в качестве основного средства терапии; 2-я группа — 176 пациентов, которые оставались в программе, но отказались принимать Дисульфирам.

Клинико-динамические характеристики заболевания изначально были одинаковыми в двух группах. В ходе катамнестического наблюдения в течение 1 года было выявлено, что пациенты, принимавшие Дисульфирам, имели более качественную социальную адаптацию: более высокий финансовый доход, были чаще семейные, реже наблюдались проблемы с законом, и реже пили, чем пациенты 2-й группы. Автор сделал вывод, что терапия Дисульфирамом позволяет достичь социальной стабильности, а также уменьшить количество «пьяных дней». Данные этого исследования созвучны с исследованиями Fuller R.K. et al.

Можно сделать предварительный вывод о том, что Дисульфирам более эффективен в тех случаях, когда больные сохраняют работоспособность и социальную адаптацию, имеют высокую степень мотивации к воздержанию от алкоголя и социальную (семейную) поддержку. Несомненно, что эффективность терапии определяется постоянным приемом лекарства, в связи с чем, важна работа с пациентами, направленная на повышение комплаенса.

С другой стороны, такие больные отличаются более мягким течением алкогольной зависимости, соответственно, имеют наилучший прогноз независимо от проводимого лечения. Поэтому, остается неясным, каков реальный вклад терапии Дисульфирамом в этих случаях.

В противовес этому существуют сравнительные исследования, которые показывают эффективность Дисульфирама у больных с тяжелым течением алкогольной зависимости. Так было проведено обсервационное открытое ктиническое исследование, в котором использовался Дисульфирам у 29 больных с неудовлетворительными результатами предшествующей терапии.

Пациенты отличались безремиссионным течением алкогольной зависимости. Сравнивались результаты проводимой терапии и предшествующего лечения гех же больных.

В данном исследовании Дисульфирам применялся в составе комплексной терапии. Длительное (в течение года) применение противорецидивной терапии позволило достичь стабильной ремиссии у 12 (41%) больных.

Установлено, что применение Дисульфирама способствует стабилизации ремиссии, предотвращает развитие рецидива алкоголизма после единичного «срыва». Показана важность назначения Дисульфирама в сочетании с психофармакологическими средствами, снижающими патологическое влечение к алкоголю (антидепрессанты, анти- конвульсанты-нормотимики, нейролептики с седативным компонентом действия и др.), и необходимость постоянного контроля приема сенсибилизирующего препарата со стороны близких больного.

К сожалению, как это часто происходит после публикации документов или статей авторитетных ученых, в последующем исследователи игнорируют другие данные и результаты, даже если эти результаты позволяют более точно судить об эффективности препарата или метода лечения. Так, например, произошло с исследованием Fuller et al., которое очень часто обсуждается в обзорах, научных статьях в связи с тем, что исследование, действительно, имеет тщательный дизайн, четкий методологический подход.

Однако, не учитывается, что в данном исследовании Дисульфирам принимался без какого либо контроля, что в значительной степени исказило полученный результат и сделало его, можно сказать, неприемлемым для практической наркологии. К тому же, авторами не учитывается и временной фактор.

Например, в то время, когда Fuller et al. проводили этот исследование, использование Дисульфирама без контроля являлось рутинной практикой. В более поздних обзорах стало указываться, что Дисульфирам, принимаемый под контролем, является эффективным средством для лечения алкоголизма . А в достаточно свежих мета-анализах указывается на то, что для больных алкголизмом более специфичными являются две психотерапевтические программы: групповая реабилитационная психотерапия (ГРП) и бихевиоральная семейная (супружеская) психотерапия, которые проходят только в сочетании с приемом Дисульфирама под контролем.

Многие врачи и больные убеждены, что Дисульфирам является действенным средством, еще и психологически удерживающим от употребления алкоголя. Обычная доза дисульфирама — 250 мг/сут., но она может колебаться от 125 мг до 1000 мг в зависимости от возникающих побочных явлений и формирования терапевтической реакции. Некоторые больные принимают Дисульфирам только тогда, когда существует высокий риск рецидива, другие — постоянно. Есть данные, свидетельствующие о том, что прием Дисульфирама под непосредственным наблюдением врача повышает его эффективность.

Несмотря на различия в результатах клинических исследований, тем не менее, ведущими национальными ассоциациями, занимающимися проблемами зависимости, Дисульфирам рекомендуется для применения в терапии алкоголизма, при этом подчеркивается, что наиболее эффективным является комплексный подход: сочетание лекарственной терапии и бихевиоральных подходов.

Результаты крупных многоцентровых и рандомизированных контролируемых исследований указали на ограниченную «полезность» Дисульфирама, связанную с несоблюдением комплаенса больными. И только осуществление контроля за приемом препарата и психотерапевтическое воздействие позволяют в значительной степени повысить эффективность терапии.

С целью улучшить соблюдение режима терапии (комплаенса) была разработана форма имплант Дисульфирама. Однако имплантаты не привели к желаемым результатам во многом из-за неспособности поддерживать адекватную постоянную дозировку Дисульфирама в организме.

Препарат до сих пор успешно используется в лечении хронического алкоголизма во многих странах. В настоящее время в медицине чаше стал использоваться междисциплинарный подход к лечению. И во многих случаях Дисульфирам выступает уже как составная часть необходимого лечения алкогольной зависимости у больных с соматической патологией.

Это демонстрирует одно из проведенных в Скандинавии мультицентровых рандомизированных исследований больных с хирургической патологией. Одна из вторичных целей исследования заключалась в выяснении отношения пациентов к терапии алкоголизма перед хирургическим вмешательством. Все участвующие в исследовании пациенты дали согласие на интервьюирование по поводу алкогольных проблем. Важно подчеркнуть, что прием Дисульфирама являлся неотъемлемой частью этого предлагаемого лечения.

Или, например, исследование Tonnesen Н. et al., которое проводилось на 42 больных, которым требовалось хирургическое вмешательство и которые ежедневно употребляли алкоголь. Эти больные были разделены на 2 группы, одна из которых принимала Дисульфирам в течение месяца перед операцией, а вторая группа — нет. Все пациенты, получающие Дисульфирам, полностью воздерживались от приема алкоголя в течение всего периода исследования, и как следствие, имели значительно меньше послеоперационных осложнений: 31% в сравнении с 74% (р<0,02) в контрольной группе.

Побочные действия Дисульфирама

Существует достаточно много данных о побочных эффектах Дисульфирама и к настоящему времени о них достаточно хорошо известно практикующим врачам. В первую очередь, речь идет о лекарственно-индуцированных заболеваниях печени — наиболее значимой проблемы побочного действия лекарств. Среди госпитализированных больных частота лекарственно-индуцированных заболеваний печени составляет примерно 1:1000.

Лекарства, вызывающие повреждение печени, можно разделить на 2 группы: препараты с предсказуемым гепатотоксическим эффектом (прямые гепатотоксины) и с непредсказуемым гепатотоксическим эффектом (идиосинкразическая реакция), который может проявляться при применении их в обычных терапевтических дозах. Морфологическим отражением является некроз и/или холестаз. Дисульфирам относится ко второй из них.

Есть сведения, что Дисульфирам может служить причиной развития фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Однако указывается на то, что в качестве такой (лекарственно-индуцированной) причины ФПН Дисульфирам выступает редко.

В результате использования Дисульфирама может развиваться токсический идиосинкразический гепатит или острый гепатит. Во многих исследованиях был продемонстрирован риск развития осложнений, связанных с приемом Дисульфирама — гепатитов, полиневритов, антабусных психозов, возможность индивидуальной непереносимости препарата.

Второй вопрос — это побочные эффекты, которые способен вызывать Дисульфирам без попыток употребления алкоголя. Наиболее часто наблюдается сонливость, проходящая без какого-либо вмешательства или устраняемая назначением препарата в вечернее время; у 25% пациентов наблюдается повышение показателей ферментов печени. Смерть от печеночной декомпенсации, вызываемой Дисульфирамом, встречается с частотой 1 на 30 тыс. пациентов в год.

Дисульфирам противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца и беременным. Рекомендуется избегать его назначения пациентам с цереброваскулярными заболеваниями, диабетом, когнитивными нарушениями и психическими расстройствами. Хотя следует отметить, что во многих исследованиях была продемонстрирована относительная безопасность использования Дисульфирама, например, при шизофрении.

В отношении развития возможных неблагоприятных реакций на фоне приема Дисульфирама вызывает интерес исследование, проведенное Mane P. et al. Дизайн исследования был основан, главным образом, на вопросниках, представленных пациентам для заполнения.

Общее количество больных составило 50 человек, получавших лечение Д исульфирамом, при этом 27 из них находились на стационарном лечении. Длительность исследования составила 2 месяца. Неблагоприятные побочные реакции (adverse drug reactions) были разделены на 3 категории: часто встречающиеся, умеренно встречающиеся и редкие.

К часто встречающимся были отнесены: сонливость, головная боль, усталость (47 пациентов), металлический /чесночный привкус во рту (37 пациентов), снижение сексуальной способности (19 пациентов). К умеренно встречающимся реакциям были отнесены снижение памяти (14 пациентов) и потемнение мочи (10 пациентов).

В ходе исследования также были диагностированы такие расстройства, как желтуха (4 пациента), серьезные аллергические реакции (3 пациента) и токсическое поражение печени (6 пациентов). Таким образом, часто встречающиеся побочные реакции при приеме Дисульфирама наблюдались практически в 100% случаев, умеренно встречающиеся — 78% а редкие — в 24%. Кроме того, были зарегистрированы единичные случаи алопеции и депрессии, что в общей сложности составило 6% больных из общей выборки.

Довольно редко, но использование Дисульфирама может привести к развитию периферической невропатии. При этом важно учитывать, что развитие этого грозного осложнения дозозависимо и никогда не происходит при использовании доз ниже 250 мг в сутки. До настоящего времени патогенез данного осложнения плохо изучен.

Использование Дисульфирама при других видах зависимости

В последние годы все чаще появляются сообщения о целесообразности назначения Дисульфирама при зависимости от других психоактивных веществ и в первую очередь при кокаинизме. Считается, что Дисульфирам может быть эффективным фармакологическим средством и при злоупотреблении кокаином улиц с опиоидной зависимостью.

Этот эффект Дисульфирама можно объяснить его способностью ингибировать бета-до- фамингидроксилазу, что приводит к появлению избыточного количества свободного дофамина и сокращению синтеза норадреналина. Поскольку кокаин является мощным ингибитором обратного захвата катехоламинов, Дисульфирам может снижать влечение к кокаину.

Таким образом, в настоящее время показания к применению Дисульфирама расширились и сегодня включают не только алкогольную зависимость, но и зависимость от кокаина, сочетанное употребление кокаина и алкоголя. Достаточно частая зарубежная практика — сочетание Дисульфирама с метадоновыми/бупренорфиновыми программами лечения больных с сочетанным употреблением алкоголя и опиатов. Дисульфирам используется в различных сочетаниях аддиктивных состояний и назначается даже беременным женщинам.

Использование Дисульфирама при двойном диагнозе

Безопасность и эффективность применения специфических лекарственны средств (например, таких как Дисульфирам, Налтрексон, др.), в популяции больных психическими расстройствами и алкогольной зависимостью является важным клиническим вопросом. Такие больные с двойным диагнозом составляют достаточно большую долю пациентов, обращающихся за наркологической помощью.

Но как раз эта группа больных, как правило, исключается из клинических исследований, имеющих целью лечение алкогольной зависимости. Поэтому, в настоящее время проведено очень мало контролируемых исследований по изучению такой распространенной и сложной проблемы, как двойной диагноз.

Клинических исследований, посвященных использованию Дисульфирама у больных с коморбидной психической патологией, очень мало. В более ранних статьях указывалось, что Дисульфирам может ускорять или ухудшить течение психоза у больных шизофренией, в то время как в других работах указывалось на то, что Дисульфирам может вполне безопасно применяться у пациентов с сопутствующей психической патологией.

В одной из работ указывалось на то, что Дисульфирам может вызывать обострение психотической симптоматики у алкоголиков, страдающих шизофренией. Однако существуют и прямо противоположные данные. Так, Mueser К.Т. et al. провел ретроспективное исследование, в котором участвовали 33 пациента, страдающих алкогольной зависимостью и шизофренией или шизоаффективным расстройством.

Результаты исследования показали, что Дисульфирам не вызывает обострения психотической симптоматики. Важно подчеркнуть, что в течение 3-летнего катамнестического наблюдения уменьшение употребления аткоголя в течение года отмечалось у 64% больных, а в течение 2-х лет — у 30% больных.

К одному из наиболее методологически правильных и строгих по дизайну можно отнести исследование Petrakis I. L. et al., длившееся 12 недель. Начальную выборку составили 567 пациентов, однако рандомизированы из них только 254 пациента, у 178 из которых был установлен диагноз большой депрессивный эпизод, у 109 — посттравматическое стрессовое расстройство, у 19 — шизофрения или шизоаффективный психоз, у 57 — паническое расстройство, у 49 — биполярное расстройство с психотическими симптомами, 50 пациентов были зависимы еще и от кокаина.

Пациенты получали лечение, связанное с психическим заболеванием (антипсихотики), и все пациенты получали психотерапевтическое лечение. В отношении терапии алкогольной зависимости пациенты были распределены на 4-е группы: 1-я группа принимала налтрексон, 2-я – плацебо, 3-я – дисульфирам и налтрексон, 4-я – дисульфирам и плацебо.

Результаты исследования показати, что во всех группах в значительной степени сократились психопатологические проявления, такие как депрессия, тревога, индекс тяжести зависимости, межличностные нарушения, соматизация, обсессивно-компульсивные расстройства, фобии, параноидное мышление. У пациентов с психотическими расстройствами и алкоголизмом отмечено уменьшение тяжести проявлений алкоголизма, если они принимали Налтрексон или Дисульфирам, по сравнению с группой плацебо.

Кроме того, в группе, получавшей Налтрексон и Дисульфирам, был получен значительно более низкий балл параноидного мышления в сравнении с плацебо. Пациенты, получавшие Дисульфирам, выгодно отличались от других групп по шкалам обсессивно-компульсивных расстройств и фобии, но по шкале депрессии наблюдался ее более высокий уровень и был выше балл индекса тяжести зависимости в сравнении с другими группами.

Однако, при сравнении непсихотических и психотических форм психической патологии, было выявлено, что больные с психозами : чаще срывались: 38% по сравнению с 23% непсихотических расстройств – чаще выпивали, употребляя большие дозы алкоголя. В результате проведенного исследования были сделаны выводы о хорошем терапевтическом эффекте при сочетании психиатрического и наркологического лечения, а при использовании активных лекарственных средств (Дисульфирам, Налтрексон), результат в отношении поддержания трезвости был лучше в сравнении с плацебо.

Интересно, что сочетанное использование Дисульфирама и Налтрексона не показало преимуществ перед самостоятельной терапией этими препаратами. Дисульфирам показал некоторые весьма удивительные (по словам авторов) эффекты в отношении влияния на влечение к алкоголю. В общей сложности, включая все 4 группы, 177 пациентов (69,7%) воздерживались от приема алкоголя на протяжении всего периода исследования, что можно рассматривать как весьма обнадеживающий результат.

Сравнение Дисульфирама с Налтрексоном и Акампросатом

О том, что Дисульфирам может повышать эффективность терапии при сочетанном использовании специфических лекарственных средств, писали еще 40 лет назад, однако не во всех позднее проведенных исследованиях подтвердились данные результаты.

Все большее внимание исследователей привлекает возможность сочетанного применения Дисульфирама с иными средствами для лечения ал- , когольной зависимости, например с блокаторами опиатных рецепторов.

Налтрексон и другие (мю-опиоидные антагонисты существенно снижают потребление этанола в экспериментах на животных. У людей блокаторы опиатных рецепторов уменьшают выраженность эффекта удовольствия от употребленного этанола, в результате чего может снижаться патологическое влечение к алкоголю, увеличивается период воздержания от него. Однако первые контролируемые испытания сочетанного использования, Дисульфирама и Налтрексона не выявили существенного усиления про- . тиворецидивной антиалкогольной активности.

Вполне возможно, этот несколько обескураживающий результат обусловлен тем, что данные испытания проводились с участием пациентов, имеющих выраженные, коморбидные по отношению к алкогольной зависимости, психические расстройства. Интенсивные клинические исследования в данном направлении продолжаются.

De Sousa А. было проведено сравнительное исследование эффективности Дисульфирама и Налтрексона. В исследовании участвовало 100 больных с алкогольной зависимостью, которые в течение года принимали Дисульфирам или Налтрексон. Полностью закончили исследование 97 пациентов. 86% пациентов сохраняли трезвость в группе, получавшей Дисульфирам по сравнению с 44% пациентами, получавшими Налтрексон. Однако авторы указывают на то, что у пациентов, получавших Налтрексон, влечение к алкоголю было ниже, чем у пациентов, получавших Дисульфирам.

Интересным для анализа являются исследования, в которых сравнивалась эффективность Дисульфирама, Акампросата и Налтрексона. Так, например, в одном из таких исследований с участием 46 пациентов сравнивалась эффективность применения Дисульфирама под контролем и Акампросата. Анализ результатов исследования показал, что пациенты, принимавшие Дисульфирам под контролем, имели более высокие результаты комплаенса в сравнении с пациентами, которые принимали Акампросат самостоятельно.

Эффективность Дисульфирама рассматривалась в сравнении с Налтрексоном у людей, которые злоупотребляли алкоголем и кокаином. В ходе 12-ти недельного исследования 18 пациентов были рандомизированы на две группы, получавшие Дисульфирам или Налтрексон. Условием соблюдения протокола являлся еженедельный патронаж медсестры. Рецидивирование было высоким в обеих группах, но в группе, получавшей Дисульфирам, результаты были лучше.

Заключение

Как показывает проведенный анализ, использование сенсибилизирующих лекарственных средств, в частности Дисульфирама в программах лечения больных алкогольной зависимостью до настоящего времени является одним из эффективных подходов. Но для того, чтобы терапия была эффективной, необходим комплексный подход и учет многих факторов, таких как полноценная сопровождающая психотерапевтическая программа, контроль за приемом лекарства, понимание больным последствий употребления алкоголя на фоне лечения Дисульфирамом. Кроме того, врачу необходимо дифференцированно подходить к выбору терапии, так как не у всех контингентов больных возможно одинаково успешное применение Дисульфирама.

2 комментария на “Дисульфирам”

  • Леонид:

    Питательные свойства алкогольных напитков человека разумного волнуют мало, если вообще волнуют. В основном волнует «градус» и получаемый от него эффект, меняющий восприятие окружающей среды и отношения между «человеками, которые вдруг становятся роднее, понятнее, привлекательнее».

    Усиливается интеллектуальное и половое влечение. Обостряются фантазии. Пропадают страхи, неосознанные тревоги, депрессии, душевные и физические боли. Притупляется острый и хронический стресс. Растворяется душевная и физическая усталость.

    Гурманы, интеллектуалы и профессионалы еще обожают вкус, цвет, аромат вкушаемого напитка, время и место его распития. Но результат один – ранняя или поздняя отрицательная реакция организма на выпитый алкоголь.

    По всей природе основной пул человеческих (впрочем, как и всего живого на земле) пороков, душевных или физиологических патологий, генетических или приобретенных болезней – неизлечим. Или, если отнестись более оптимистично, почти неизлечим. Но каждое заболевание, каждая патология и даже каприз требуют своего терапевтического подхода и своего фармацевтического средства.

    Так вот, в ряде случаев алкоголь является единственным или наиболее эффективным, наиболее естественным лекарством, к которому, как кошки и собаки к целебной травке по весне, интуитивно тянется и человек. Начнём с братьев наших меньших.

    За 40 миллионов лет до появления человека пчёлы производили мед. Забродившие на солнце водные растворы углеводов с удовольствием поедались, выпивались и высасывались другими насекомыми, а затем и разноядным зверьём. Миллионы лет! Значит, природе «это было и есть нужно»! И сегодня поражают воображение сотни пьяных бабочек, дрожащим от возбуждения ковром облепившие стволы деревьев, жадно высасывающие забродивший древесный сок.

  • Алла:

    Нарколог подшил папу дисульфирамом (со слов врача). На следующий же день папа сначала выпил немного, подождал, а потом накатил стакан водки, никаких побочек, как обычно, пьян и буен. Не понимаю, врач обманул или может быть отсутствие реакции на дисульфирам.

Оставить комментарий

http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_bye.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_good.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_negative.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_scratch.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_wacko.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_yahoo.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_cool.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_heart.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_rose.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_smile.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_whistle3.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_yes.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_cry.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_mail.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_sad.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_unsure.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_wink.gif 
 
Стопалкоголь-Элит
Восстанавливающие

Отзывы пациентов

Отзыв Николая: «Год назад я прошел сеанс по методу снятия подсознательных барьеров в центре В.А. Цыганкова. После этого сеанса весь год не пил, чувствовал себя хорошо. Сейчас пришел вновь, чтобы пройти такой же сеанс».

Отзыв Тамары: «Мне было очень плохо, и я не могла решить свою проблему с выпивками самостоятельно. Пришла на прием к Владимиру Анатольевичу Цыганкову и за один сеанс я почувствовала себя намного лучше. На душе стало спокойно, настроение улучшилось, нет тяги к алкоголю. Могу сама жить без спиртного и чувствовать радость от того, что способна управлять своей жизнью».

Отзыв Павла: «Поставил защиту от алкоголя полгода назад. Получил хорошее самочувствие, начал сбрасывать лишний вес, да и в семье все наладилось. Решил поставить защиту еще на год. Благодарю сотрудников центра Владимира Цыганкова за вниматеьное отношение и квалифицированную помощь!».

Отзыв Степана Тимофеевича: «Я пил почти каждый день долгие годы. Потом принял решение поставить защиту от алкоголя и не нуждаться в нем больше. Но для того, чтобы поставить защиту от алкоголя требовалось не пить семь дней, а я не мог уже и одного дня не пить. Помог мне «Стопалкоголь-Элит». Я стал пить отвар этого фитосбора и уже через несколько дней заметил, что заметно снизилась тяга к алкоголю, самочувствие стало лучше. Я сделал над собой небольшое усилие, не пил семь дней и записался на сеанс постановки защиты по методу снятия подсознательных барьеров в центр Владимира Анатольевича Цыганкова. После этого не пью уже 8 лет. Я очень благодарен В.А. Цыганкову. Дай Бог ему много лет жизни и хорошего здоровья!»

Отзыв Алексея: «Мне хочется выразить благодарность Владимиру Анатольевичу Цыганкову за то, что он помог мне остановить мое пьянство три года тому назад. Дай Вам Бог здоровья и долгих лет жизни, уважаемый Владимир Анатольевич! Мне помог «Стопалкогль-Элит» и восстанавливающие фитосборы».

Отзыв Татьяны: «Метод снятия подсознательных барьеров – замечательный. Жизнь кардинально изменилась в лучшую сторону, улучшилось психологическое состояние, абсолютно исчезла тяга к алкоголю. Прошла тревожность и депрессия. Чувствую себя здоровой. Искренне благодарю всех, кто мне в этом помог!».

Отзыв Михаила: «С благодарностью вспоминаю, как легко и комфортно прошел сеанс по методу безопасного кодирования. Спасибо за возвращение к нормальной жизни! Не пью уже 9 месяцев. Через три месяца приду к вам продлевать защиту от алкоголя еще на год. Благодарю персонал центра Владимира Цыганкова за доброжелательное отношение».

Отзыв Александра Ивановича: «Я пил более 20 лет. Никак не мог остановиться. Слишком сильной была тяга. Но 5 лет назад я смог все-таки бросить пить насовсем. Мне помогли фитосборы «Стопалкоголь-Элит» и «Восстанавливающие». Восстанавливающие сборы оказались особо полезными: восстановилась печень, восстановились почки. Даже врачи удивились. Теперь я к ним уже не хожу и таблетки не принимаю. Уже 5 лет живу трезво. Большое спасибо центру Владимира Цыганкова!»

Отзыв Веры: «Присоединяюсь к добрым отзывам о Владимире Анатольевиче Цыганкове. Я пила долго и много. Два года назад перенесла инфаркт. Именно тогда я пришла к Владимиру Анатольевичу Цыганкову и он поставил мне защиту от алкоголизма. Потом он научил меня управлять своими мыслями и чувствами, научил справляться со стрессами и страхами. Хожу в храм, а вместо алкоголя пью душистые, вкусные и полезные лекарственные травы. Я живу новой, счастливой жизнью».

Отзыв Станислава Михайловича: «Когда я впервые прошел сеанс по методу снятия подсознательных барьеров, то продержался без спиртного недолго - через 9 месяцев начал пить снова, хотя защита от алкоголя была на 1 год. Выпить уговорили друзья, сказали, мол, ничего страшного не произойдет, срок неупотребления уже подходит к концу. По глупости я послушался из выпил... и запои вновь вернулись. Я записался снова в центр Владимира Цыганкова на сеанс по методу снятия подсознательных барьеров. Мне поставили защиту от алкоголя сначала на 6 месяцев, в потом на 1 год. Полтора года уже не пью и чувствую себя прекрасно. Второй раз ошибки не совершу, никому не удастся уговорить меня выпить. Мне этого не хочется и не надо. И поэтому защиту от алкоголя продлю опять».

Отзывы наших пациентов смотрите здесь

Свежие комментарии
Поделитесь ссылкой!

Отзывы родственников наших пациентов

Отзыв Инны: «Мой муж пил три десятка лет. Как я ни пыталась его лечить, ничего не помогало. Когда я обратилась за помощью к Владимиру Анатольевичу Цыганкову, он мне открыл глаза на то, что я себя веду с мужем неправильно. Я поняла, что делать НЕ НАДО, а что делать НУЖНО. А вскоре и муж сам, без какого-либо давления с моей стороны бросил пить и начал лечиться. Благодарю Вас, Владимир Анатольевич! Вы заслуживаете самых добрых отзывов, и самых лучших отзывов заслуживает Ваша профессиональная помощь пьющим людям и их женам».

Отзыв Ирины Ивановны: «Мой сын был запойный, более 10 лет пьянствовал беспробудно. Что я только ни перепробовала, ничего не помогало его вылечить. Но однаждыя с помощью психолога Владимира Анатольевича Цыганкова отказалась от ненужных и неправильных действий, а стала делать то, что реально может замотивировать сына на прекращение пьянства и лечение. Дела пошли в гору. Сын сам пошел в центр Владимира Анатольевича, поставил защиту от алкоголя по методу снятия подсознательных барьеров. Теперь уже четыре года прошло, как он не пьет совсем. Теперь я понимаю, что роль матери бесконечно огромна в деле реальной помощи сыну».

Отзыв Дарьи: «Я благодарна психологам центра Владимира Цыганкова за то, что они помогли мне увидеть свою страшную болезнь – созависимость от пьющего мужа. Они дали мне мне возможность адекватно посмотреть на себя, на мужа, на нашу жизнь и сделать необходимые шаги для создания трезвой, здоровой семьи».

Отзывы родственников наших пациентов смотрите здесь

Рубрики сайта
Яндекс.Метрика