Мелатонин от депрессии

МелатонинАнтидепрессивные свойства мелатонина

С нейрофизиологических позиций депрессия представляется результатом комплексных нарушений в работе основных моноаминергических систем головного мозга (дофамин-, серотонин- и норадренергической) и контролируемых ими церебральных образований. Учитывая тесное взаимодействие нейромедиаторных систем между собой, к заболеванию может приводить слабость одних (норадренергических и/или дофаминергических) и превалирование других (серотонинергических) систем.

Вместе с тем, депрессии этиологически и патогенетически весьма близки невротическим состояниям и базируются на сходных, если не тождественных, нейрофизиологических и хронобиологических механизмах. Исходя из значимости хронотропных свойств для биологии и фармакологии мелатонина, чрезвычайно важно, что присущий депрессии хронобиологический дефект первопричинно связан с происхождением заболевания, что побуждает остановиться на данном вопросе подробнее. 

В пользу хронобиологической природы депрессии свидетельствует несколько групп аргументов. Во-первых, явная цикличность в клинической картине психопатологии и наличие дизритмических проявлений (например, в форме инсомнии), во-вторых, возможность терапии психической депрессии нефармакологическими, по сути своей хронобиологическими методами, в-третьих, показана отчётливая хронотропная активность у всех известных на сегодня классов антидепрессивных средств, которая может быть одним из слагаемых их специфического действия.

Уже общее знакомство с клиникой психической депрессии убеждает в колебательном характере патологического процесса. На то указывает циклическая структура маниакально-депрессивного психоза и давно уже замеченная зависимость обострения болезни от периодических явлений окружающего мира. В частности, в динамике патологии прослеживается отчётливая суточная, месячная, сезонная ритмичность.

Наряду с аномалиями в суточной периодичности важнейших функций, большое значение для понимания хронобиологии депрессии приобретают расстройства сна. Коль скоро ритмическое чередование состояний покоя и бодрствования является одним из ведущих циркадианных ритмов мозговой активности, не удивительно, что расстройства сна у депрессивных больных служат довольно частым спутником депрессии. Потому характер инсомнии и способы её устранения являются косвенным доказательством каузальной связи хронобиологического дефекта и генеза заболевания.

Клинические варианты расстройств сна у больных депрессией, на первый взгляд, весьма разнообразны. Тем не менее, в целом можно отметить несколько самых распространённых тенденций. К ним относятся раннее (и обычно тягостное) пробуждение и изменение ритмической структуры сна. Отмечают ненормальную последовательность его стадий, которые к тому же чаще обычного сменяют друг друга.

Существенное место в генезе дизритмии при депрессии следует, очевидно, отвести также эндокринному фактору, обеспечивающему среди прочего нормальную динамику суточного периодизма. Давно установлено, что психические болезни сопутствуют различным эндокринным заболеваниям, равно как велика вероятность дисгормональных проявлений у психиатрических больных. Расстройства в аффективной сфере аккомпанируют крайним отклонениям (в сторону гипо- либо гиперфункции) в работе гипоталама-гипофизарно-адренокортикальной системы, щитовидной и половых желез.

Однако, по мнению некоторых клиницистов, симптомы психической депрессии зачастую не только сопровождают эндокринные заболевания, но и являются их прямым следствием. И особенно велика роль поломок в деятельности эндокринной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Сопутствующая депрессии патологическая перестройка биологических ритмов многих физиологических показателей в основе своей уже априори должна иметь те или другие сдвиги в работе ритморганизующих механизмов мозга. Как и в случае неврозов, эти нарушения, вероятно, всегда принимают комплексный характер, не ограничиваясь сбоем в деятельности какого-либо одного аппарата.

И тогда в круг вовлечённых в патологический процесс структур непременно будут входить все те же специфические хронотропные образования мозга (эпифиз, супрахиазматические ядра) и вторичные осцилляторы, подобные полосатому телу и гиппокампу. Пожалуй, особенно детально с таких позиций исследовалась роль шишковидной железы, что позволяет уже априори подозревать наличие у её основного гормона мелатонина еще и антидепрессивной активности.

Дополнительным моментом, который наводит на ту же мысль, следует признать патогенетическое родство депрессивных и невротических нарушений психики, а последние, служат клинической мишенью для мелатонина. Веским доводом в пользу родства обоих видов психопатологии служит признаваемый многими современными психиатрами факт наличия тревоги в картине депрессии.

Мало того, связь между тем и другим аффектом столь прочна, что порой бывает невозможно их разграничить, ибо в депрессии неизменно присутствуют элементы напряжения и тревожности, а неврозам обычно свойственно понижение настроения. К тому же хроническое стрессирование, устойчивый невротический статус рано или поздно завершаются развитием реактивной депрессии. Оба состояния сближает и вовлечение в патологию сходных нейромедиаторных систем и мозговых структур.

Эпифизарный мелатонин и психическая депрессия

МелатонинВсе вышесказанное в сочетании с особым местоположением эпифиза на стыке нервной и эндокринной систем позволяет предполагать каузальную связь психической депрессии с дезорганизацией активности железы и, в частности с дефицитом мелатонина. В таком аспекте проблема уже ставилась нами ранее и опубликована в виде единой концепции.

К настоящему времени накоплен довольно обширный клинический материал, согласно которому дефекты в секреции мелатонина служат распространенным аккомпанементом депрессии. По данным радиоиммунного определения гормона в плазме крови больных депрессией для них в целом типичны низкие значения уровня ночного мелатонина.

При биполярной форме аффективного психоза концентрация плазменного гормона гораздо выше в маниакальную фазу по сравнению с депрессивной. Интересно также, что частота суицидальных идей у больных, страдающих большой депрессией, прямо коррелирует с уровнем мелатонина в плазме крови и величиной его экскреции.

Правда, уже в одной из первых работ при определении содержания мелатонина в моче больных депрессией не было найдено отклонений от нормальных показателей. Впрочем, позднее установили, что гормон экскретируется преимущественно в форме 6-оксимелатонина, а потом было показано, что ночная экскреция данного метаболита оказывается все-таки нарушенной при депрессии.

Косвенно специфический характер нарушений в деятельности эпифиза подтверждается результатами клинического использования бета-адреноблокаторов. За счёт подавления симпатической иннервации железы они угнетают выработку мелатонина. Между тем у больных с сердечно-сосудистой патологией, длительно получавших пропранолол, зачастую регистрируются явные депрессивные симптомы.

Убедительные свидетельства нарушения эпифизарной активности, а также высокий риск развития депрессии у пробандов с пониженным содержанием плазменного мелатонина послужили даже основанием рекомендовать учёт содержания гормона в крови в качестве биологического маркёра заболевания. Предполагается, что низкий уровень мелатонина – надежный генетический индикатор подтипов депрессии, более чувствительных к хронотерапевтическим методам лечения заболевания (депривация ночного сна, фототерапия).

Представляет безусловный интерес еще один недавно установленный факт. В лимфоцитах больных с биполярной депрессией в отличие от здоровых людей обнаружен генетический дефект в структуре ключевого фермента синтеза мелатонина – N-ацетилтрансферазы.

Вместе с тем нельзя сбрасывать со счетов работы, авторам которых не удалось обнаружить при депрессии нарушений в деятельности эпифиза или плазменное содержание у больных мелатонина оказывалось даже выше нормального уровня. Этому, на наш взгляд, может быть дано два объяснения.

С одной стороны, не всегда, видимо, следует ориентироваться на абсолютные величины дневной и ночной секреции мелатонина. При его нормальных исходных значениях в крови депрессии порой сопутствует изменение суточной динамики образования гормона в виде смещения во времени акрофазы процесса. Зачастую больных от здоровых отличает значительная индивидуальная вариабельность положения пика секреции, т.е. ее фазовая нестабильность.

Последнее обстоятельство может оказаться весьма значимым для понимания места эпифизарной дисфункции в генезе депрессии. Дело в том, что по одним сведениям, низкие показатели уровня плазменного мелатонина совпадают со сдвигом пика ночной секреции на ранние ночные часы у больных по сравнению со здоровыми людьми.

По другим данным, при депрессии отмечается не снижение, а напротив, усиление выработки мелатонина, отмечаемое даже в дневное время. При этом возникает задержка фазы ритма секреции, пик которой вместо 23 часов (в нормальном организме) смещается на 2.00 – 3.00 часа. Следовательно, проблема может заключаться не в абсолютных величинах выработки и экскреции мелатонина, а в иной суточной динамике гормона при психопатологии.

Другим моментом служит, очевидно, существование неодинаковых по эндокринному статусу форм депрессии. Для варианта заболевания, ближе всего стоящего к меланхолической депрессии, характерен генерализованный дефект в гормональной сфере.

В частности, гораздо сильнее, чем при других формах патологии, могут страдать сопряженные в норме отношения эпифиза и надпочечников. Низкое ночное содержание мелатонина в плазме отмечалось у пациентов, которые не реагировали на дексаметазоновый тест и у которых наблюдалась гиперкортизолемия.

В такой популяции выявлена зависимость между высоким уровнем кортизола плазмы, анормальными результатами дексаметазонового теста и ослаблением выработки мелатонина на высоте острых депрессивных кризов. Важно, что даже после улучшения настроения и возвращения к норме уровня кортизола содержание мелатонина у подобных пациентов оставалось пониженным еще несколько недель.

Из сказанного следует, что для более корректного решения вопроса о зависимости депрессивных расстройств от неполноценности эпифиза необходимо учитывать целый ряд переменных факторов. Среди них особенности суточной динамики секреции мелатонина, возраст и пол больного, клиническая форма заболевания (включая сопутствующие депрессии эндокринные нарушения). О том же свидетельствуют и приводимые далее результаты экспериментальных исследований.

Наличие такого рода переменных, вероятно, объясняет отсутствие однонаправленных эффектов в случае использования при депрессии экзогенного мелатонина. Хотя большинство аргументов в пользу функциональной недостаточности эпифиза у больных депрессией представлено в 80-е годы, уже в 1976 г. Carman и соавторы попытались вводить гормон в качестве лечебного средства, но получили отрицательные результаты.

После регулярного назначения вещества выраженность депрессивных симптомов порой даже несколько возрастала. Слабой стороной этой, как и многих других работ с применением мелатонина, явилось отсутствии учета плазменной концентрации гормона либо динамики его экскреции. Между тем почти в тот же период описано ослабление признаков депрессии у больных шизофренией при повторном введении экстрактов эпифиза быка.

Неправомерность однозначных подходов к оценке связи эпифизарной недостаточности с генезом депрессии подтверждают данные, полученные в наших экспериментах на крысах. Прежде всего, факты свидетельствуют о том, что удаление эпифиза оказывает продепрессивное действие.

Как установлено на разработанной в нашей лаборатории модели временной динамики принудительного плавания крыс, эпифизэктомия, не нарушая основных параметров плавательного поведения, отчетливо меняла его ритмическую структуру. Нарастание числа самых коротких циклов иммобилизации приводило к значимому увеличению ритмологического индекса депрессивности. По этому критерию поведение эпифизэктомированных животных напоминало реакцию на применение депрессогенного агента резерпина. В случае сочетания обоих вмешательств показан их явный синергизм: у крыс, лишённых эпифиза, депрессогенное действие резерпина проявлялось гораздо сильнее.

Сходство эффектов резерпина и эпифизэктомии показано и в иной ситуации. При инверсии светового режима содержания крыс (сдвиг на 10 часов) наблюдалась реорганизация их суточной подвижности в виде сглаживания амплитуды ритма циркадианной локомоции с нередким расщеплением на ультрадианные составляющие, что позволяет использовать данный подход для моделирования депрессивного состояния.

В этих условиях в отличие от интактных животных эпифизэктомия провоцировала резкую, скачкообразную миграцию акрофазы ритма, указывающую на развитие продепрессивных дезадаптационных процессов. Введение резерпина давало аналогичный результат, тогда как использование антидепрессанта (имипрамина), напротив, сопровождалось замедлением перестройки циркадианного ритма. Наконец, экстирпация эпифиза, не устраняя полностью антидепрессивный эффект депривации парадоксального сна на плавательной модели, тем не менее затрудняла его формирование.

Если удаление железы сопровождается продепрессивными сдвигами в поведении, то эпифизарные биологически активные соединения приводят к обратным сдвигам. При оценке временной динамики плавательного поведения выявлена способность мелатонина и пептидного препарата эпифиза эпиталамина оказывать отчетливое антидепрессивное действие.

Оно проявлялось в снижении величины индекса депрессивности и более оптимальной перестройке циркадианной локомоции. Выраженность антидепрессивного эффекта, как и сам факт его появления, зависели от ряда моментов: дозы мелатонина, времени и схемы его применения, а также исходного функционального состояния животного. Гормон четко понижал показатель депрессивности у крыс лишь в дневные часы, когда индекс оказывался более высоким, и только в строго определённом диапазоне доз.

Нормализующее влияние эпиталамина на циркадианную подвижность можно было обнаружить при условии её исходной дезорганизации, когда имели дело с особями, которые по своим генотипическим особенностям изначально могли быть отнесены к числу «депрессивных». Вместе с тем, по нашим наблюдениям, мелатонин способен усиливать проявления антидепрессивной активности других средств (антидепрессантов, бета-адреноблокаторов).

Таким образом, эпифиз обладает потенциальной способностью посредством мелатонина предупреждать депрессивные расстройства. Повышенная склонность к депрессии пожилых людей со свойственной им инволюцией железы, может служить ещё одним косвенным свидетельством в пользу данного положения.

Однако в естественных условиях превентивная активность эпифиза в отношении аффективной патологии, по-видимому, носит весьма умеренный, модуляторный характер и обеспечивается в комплексе с другими структурами мозга. Кроме того, как показано на примере мелатонина, для обнаружения его антидепрессивных свойств необходимо учитывать много переменных факторов. К ним надо отнести адекватный подбор дозировок гормона, удачный выбор временного режима его применения, исходный профиль гормональной секреции у конкретного индивидуума.

Участие мелатонина в действии антидепрессантов

МелатонинХронобиологическая природа психической депрессии, расстройства деятельности эпифиза у депрессивных больных, наконец, антидепрессивные свойствамелатонина и эпифизарных пептидов – все это априори, казалось бы, не оставляет сомнений в возможности участия железы в действии антидепрессивных средств. Однако, как и в случае с бензодиазепиновыми транквилизаторами, столь очевидное предположение не всегда оправдывается в действительности, если внимательно проанализировать накопленные факты. Притом в проблеме следует, видимо, различать два момента: особенности фармакологических сдвигов в состоянии эпифиза и модификацию эффекта антидепрессантов его биологически активными соединениями.

Первый аспект проблемы исследован, пожалуй, наиболее подробно. Согласно результатам многочисленных экспериментальных работ, эпифиз служит точкой приложения действия веществ всех известных классов, обладающих антидепрессивным действием. Среди прочего и потому, что все они, так или иначе модулируя симпатическую иннервацию железы, опосредованно меняют состояние бета-адренорецепторов и тем самым скорость биосинтеза мелатонина.

Если допускать, что депрессия сопровождается ослаблением секреторных процессов в эпифизе и это служит патогенетическим звеном болезни, то естественно ожидать усиление эпифизарных функций в ответ на специфическую фармакотерапию. Справедливость такого вывода, на первый взгляд, подтверждают наблюдения, сделанные на дневных животных и человеке.

Как установлено, длительное введение обезьянам ингибитора МАО типа А клоргилина сопровождается значительным повышением дневного и ночного содержания МТ в спинномозговой жидкости. Правда, ингибитор МАО-В депренил таким свойством не обладает.

Аналогичные изменения уровня плазменного мелатонина показаны у больных депрессией на фоне продолжительного лечения ингибиторами МАО. В частности, после введения клоргилина содержание гормона у них в крови увеличивалось более чем в 3 раза.

Характер изменения эпифизарных функций под действием трициклических антидепрессантов представляется не столь определенным из-за разноречивости фактов. Тем не менее, в целом, отмечается та же тенденция. У здоровых добровольцев, например, селективный блокатор нейронального захвата норадреналина оксапротилин увеличивает ночную секрецию мелатонина и смещает ее акрофазу на более ранние часы, и такой эффект удерживается при хроническом введении данного препарата, а также имипрамина и дезипрамина. Впрочем, по другим сведениям, у людей в ночные часы трициклические соединения могут ограничивать выработку гормона.

Еще менее единодушны исследователи при оценке эффектов веществ у больных депрессией. Как утверждают отдельные авторы, на фоне выраженной депрессии трехнедельное применение дезипрамина сопровождается повышением плазменной концентрации мелатонина и усилением выведения с мочой 6-оксиметилмелатонина. По данным других наблюдений, амплитуда и суточный ритм секреции гормона, существенно варьирующие при депрессии, заметно не меняются после лечения трициклическими антидепрессантами.

Впрочем, несмотря на отдельные расхождения, все же преобладают указания на возможность активации эпифиза под действием антидепрессивных средств, что, казалось бы, подтверждает вовлечение железы в генез их специфической активности. Однако тому явно противоречат результаты, полученные на ночных животных, в частности, крысах.

Эти сведения указывают на парадоксальную двойственность сдвигов. С одной стороны, острое введение антидепрессантов различных классов сопровождается усилением выработки мелатонина, с другой, при хроническом использовании они закономерно нарушают данный процесс, видимо, из-за десенситизации бета-адренорецепторов клеток железы.

В основе противоречивости фактов могут лежать самые различные причины. Признавая это, следует привлечь внимание к неправомерности формального сопоставления результатов, полученных на животных разных видов. Дело в том, что для всех млекопитающих типично усиление выработки мелатонина в темновую фазу суток, но такому подъему соответствуют неодинаковые уровни поведенческой активности дневных и ночных животных. Иначе говоря, биологическая роль гормона у них не должна быть идентичной.

Опираясь на собственный опыт изучения взаимодействия антидепрессантов и эпифиза, полагаем, что независимо от этологических особенностей животных, эти отношения нельзя оценивать однозначно. Больше того, не альтернативные подходы практически всегда несостоятельны, когда исследуется место железы в фармакологическом эффекте.

Существует несколько аргументов в пользу синергизма обоих вмешательств. В частности, удаление эпифиза, по нашим наблюдениям, повышало депрессивные проявления у крыс с увеличением индекса депрессивности во временной динамике плавания. У эпифизэктомированных животных показано также усиление депрессогенных свойств резерпина.

В то же время МТ и пептидный препарат эпифиза эпиталамин при анализе ритмической структуры плавания обнаруживали явную антидепрессивную активность, которая заметным образом потенцировала специфическое действие имипрамина. Интересно, что эффект одного антидепрессанта у крыс отчетливее проявлялся в дневные часы, когда выше естественная депрессивность животных, а в комбинации с гормоном был одинаково выражен в разные фазы суточного цикла.

Близкие по смыслу результаты получены при изучении циркадианного периодизма. Адекватным критерием антидепрессивных свойств веществ на такой модели, судя по приводившимся ранее сведениям, считается формирование чёткого рисунка ритма со смещением его акрофазы на более поздние ночные часы.

Как мелатонин, так и эпиталамин вызывали аналогичную перестройку ритмики и потенцировали активность антидепрессантов. Сдвиги оказывались гораздо чётче на фоне предшествующей дезорганизации колебательной кривой, отличающейся низкой амплитудой и неадекватным расположением акрофазы.

Другим свидетельством содружественного взаимодействия мелатонина и антидепрессивных средств являются результаты опытов с моделированием широтного десинхроноза путем смещения на несколько часов светового режима. В подобных условиях удаление эпифиза и резерпин облегчали скачкообразную перестройку циркадианной ритмики и затрудняли ее восстановление.

На таком фоне имипрамин, сам по себе ускоряющий разрушение ритма в первые сроки перехода на новый режим активности, в определённой степени нормализовал плавную перестройку ритма, нарушенную дефицитом мелатонина. Тот же имипрамин отчасти нивелировал продепрессивные сдвиги в динамике плавательного поведения эпифизэктомированных животных и усиливал антидепрессивные свойства процедуры лишения сна.

Наряду с этим, сочетание хронического введения мелатонина и имипрамина по ряду критериев способно ограничивать хронотропную активность антидепрессанта. В частности, слабее проявляется его влияние на временную динамику плавания и скорее утрачивается способность сдвигать на поздние сроки акрофазу циркадианной подвижности животных.

Иными словами, гормон демонстрирует описанный ранее протолерантный эффект, зависящий прежде всего от изменения хронофармакокинетических факторов. В этой связи возникающее порой устойчивое повышение секреции мелатонина в ответ на длительную фармакотерапию (не обязательно антидепрессивную) вполне оправдано рассматривать в качестве своего рода адаптивной защитной реакции на вмешательство любых ксенобиотиков.

Таким образом, с одной стороны, биологически активные вещества эпифиза (мелатонин и пептиды) обладают умеренно выраженной способностью ограничивать хронобиологические нарушения, свойственные депрессивному состоянию и при определённых обстоятельствах потенцируют специфическое действие антидепрессантов. С другой стороны, все еще не получены однозначные и убедительные доказательства в пользу вероятности реализации антидепрессивного фармакологического эффекта через запуск секреторных процессов в железе.

Происхождение антидепрессивной активности мелатонина

МелатонинЕсли исходить из патогенетического и хронобиологического сходства депрессии и неврозов, то уже на таком основании резонно предполагать вовлечение в антидепрессивный эффект мелатониновых механизмов аналогичных тем, которые участвуют в реализации и его антиневротических свойств.

Отсюда априори должна происходить нормализация функции одних и те же нейромедиаторных систем, дезорганизованная при депрессии, и иннервируемых ими мозговых структур, в равной степени заинтересованных в формировании адекватного поведения и надежных биоритмов.

Если исходить из лидирующей, пейсмекерной роли супрахиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ) в организации суточного периодизма, то изменению их деятельности при психической депрессии должно быть отведено важное, если не главное место.

С хронобиологической точки зрения патогенетическим фактором заболевания может служить временное рассогласование циркадианных ритмов более лабильных психических процессов по отношению к более инертным ритмам вегетативных и эндокринных функций. И первичную слабость в работе СХЯ правомерно рассматривать в качестве существенной причины своего рода внутреннего десинхроноза.

Посредством морфофункциональных связей с образованиями головного мозга, ответственными за эмоциональномотивационное реагирование, моторику, циклы покой-активность, вегетативные и эндокринные показатели, а также за счет тесного взаимодействия с мозговой железой эпифизом они подчиняют своим циркадианным сигналам все физиологические функции. Становлению же ядер в качестве единого ритморганизующего механизма способствуют заложенные в них нейрональные сети и целая серия недавно открытых часовых генов, дезорганизация активности которых оборачивается развитием продепрессивных явлений.

Нейромедиаторные нарушения и отклонения в генетических мутациях СХЯ, расстраивающие их отношения как с соседними мозговыми структурами, так и с циркадианными осцилляторами периферических тканей, предрасполагают к развитию грубой дизритмии, а потому и депрессивных расстройств.

О том, что слабость мелатонинового контроля над деятельностью ведущего ритмоводителя может играть важную роль в генезе психической депрессии дополнительно свидетельствует и такой недавно установленный факт. В посмертных образцах СХЯ из мозга депрессивных больных обнаружено нарушение экспрессии МТ1, но не МТ2 рецепторов. Более того, число МТ1-позитивных клеток отрицательно коррелирует с выраженностью клинических симптомов заболевания.

Экзогенный мелатонин и антидепрессанты различных фармакологических групп за счет своей способности вмешиваться в церебральные нейромедиаторные процессы и последующей нормализации функции часовых генов могут повышать устойчивость в работе СХЯ. Это в значительной степени обусловливает ритмстабилизирующие свойства веществ, которые, как показано выше, по-видимому, во многом являются составным элементом их специфического антидепрессивного действия.

В качестве возможного источника психодепрессивных проявлений нами в прошлом исследовались физиологические и патофизиологические особенности еще двух образований мозга – гиппокампа и стриатума, хотя генез заболевания, естественно, не ограничивается вовлечением в патологический процесс лишь перечисленных церебральных структур. На их особую значимость со всей очевидностью указывает ряд клинических и экспериментальных наблюдений. Кроме того, и гиппокамп, и полосатое тело, как уже отмечалось, наряду с организацией сложных форм поведения имеют большое значение для становления биоритмических процессов в роли вторичных осцилляторов.

Чрезмерное повышение возбудимости гиппокампа следует, по-видимому, среди прочего рассматривать в качестве одного из важнейших источников депрессивного состояния. В клинической практике, например, определённым свидетельством выраженной активации данной структуры при депрессии могут служить биохимические сдвиги, обнаруженные в посмертных образцах мозга людей, страдавших при жизни депрессией и оказавшихся жертвой суицида.

В гиппокампальной ткани, по сравнению с таковой у здоровых лиц и образцами, полученными из фронтальной коры тех же больных, оказывалось на треть выше содержание белка D3. Его принимают за маркёр зрелых синапсов, плотность которых растет в случае депрессии, указывая на повышенную активность структуры.

Как показывают результаты наших неопубликованных исследований на крысах, длительная электростимуляция у них гиппокампа током, подпороговым для каких-либо поведенческих сдвигов, вызывала депрессивное состояние с устойчивым снижением эмоциональной реактивности и ограничением моторики. Эти явления отчётливо потенцировал депрессогенный агент резерпин.

Такая потенциация обнаруживалась как в характере общеповеденческих сдвигов (в том числе в виде усиления резерпинового птоза и гипотермии), так и при оценке колебательных процессов. В частности, во временной динамике принудительного плавания, позволяющей достаточно корректно судить о степени депрессивности животного, отмечалось нарастание коротких циклов неподвижности с ростом величины ритмологического индекса депрессии.

С другой стороны, электролитическое повреждение дорсального гиппокампа в соответствии с приводившимися ранее сведениями и подобно эффекту типичных антидепрессивных средств, оказывало ритморганизующее влияние на циркадианную локомоцию крыс, напротив, ослабляя депрессогенную активность резерпина. Знаменательно, что в таких условиях заметно усиливалась ритморганизующая хронотропная активность антидепрессанта имипрамина, показанная и на модели плавательного поведения.

Если чрезмерное возбуждение гиппокампа служит одним из патогенетических факторов психической депрессии, то нормализация его функции путём ограничения реактивности структуры должна быть составным элементом специфического действия антидепрессивных препаратов.

В самом деле, антидепрессанты различных классов отчётливо ингибируют гиппокампальные нейроны, очевидно, за счет повышенного накопления серотонина и норадреналина. Оба нейротрансмиттера, выступая в роли тормозных медиаторов, под влиянием веществ высвобождаются в гиппокампе терминалями серотонин- и норадренергических аксонов, которые восходят сюда из мозгового ствола.

Подобные факты позволяют считать, что ограничение гиппокампальной возбудимости может быть частью антидепрессивной активности и мелптонина. Согласно приводившимся ранее сведениям, подозревать вовлечение данной структуры в действие гормона позволяет уже высокая плотность здесь специфических мелатониновых рецепторов.

За счет сдерживания посредством инлптониновой функции не только гиппокампа, но, по всей вероятности, и прочих лимбических структур мозга, эпифиз, с одной стороны, обеспечивает антидепрессивные сдвиги в эмоциональномотивационном поведении животных и в аффективной сфере у людей, с другой – успешно ликвидирует характерные для депрессии дизритмические проявления.

В таком комплексном эффекте хронотропным, ритмстабилизирующим свойствам мелатонина принадлежит, очевидно, существенное место. В основе же гормональной модуляции эмоциогенных центров может лежать отмечавшаяся ранее способность мелатонина усиливать деятельность тормозных ГАМК-ергических механизмов в различных церебральных образованиях.

Наряду с вмешательством в эмоциональную сферу, мелатонин реализует свои антидепрессивные возможности, видимо, и через ограничение продепрессивных свойств полосатого тела. Его длительная низкочастотная электростимуляция у свободно передвигающихся животных (кошки, крысы), по нашим данным, провоцирует устойчивое поведенческое угнетение, которое сохраняется некоторое время и после выключения тока. Такое постстимуляционное состояние поведения внешне и по характеру ответов на предъявляемые раздражители весьма напоминает депрессивное состояние.

Стриатное угнетение потенцируется резерпином и с хронобиологических позиций оно, как и психотропное действие самого депрессогена, может рассматриваться в качестве дизритмического феномена. Обоим – электрически вызванному и фармакологическому – эффектам сопутствует дезорганизация обычной динамики суточной подвижности животных. Так, у крыс деформируется рисунок ритма с падением амплитуды за счёт ослабления исходно повышенной ночной локомоции и сдвига на более ранние ночные часы его акрофазы.

Сглаживание, а также расщепление кривой циркадианной локомоции отмечается и при обширных электролитических повреждениях стриатума. Резкие отклонения в работе циркадианных механизмов идут рука об руку с нарастанием поведенческих признаков депрессивности.

Подобные сведения позволяют говорить о том, что депрессивные проявления стриатного происхождения в поведении сочетаются с патологической дизритмией. Подтверждением тому служит также изучение временной организации принудительного плавания крыс. После прекращения длительной электростимуляции полосатого тела у них меняется динамика плавательной активности с ростом коротких циклов иммобилизации и существенным повышением величины ритмологического индекса депрессивности. Это правомерно рассматривать в качестве свидетельства не только расстройств адаптивного поведения, но и как показатель развития десинхронизационных процессов.

Вполне вероятно, что стриатная дизритмия, принимающая форму десинхроноза, является следствием поломки межструктурного взаимодействия в одном из замкнутых хронобиологических блоков, какие складываются в мозге с целью организации поведения во времени. Таким блоком, по нашим представлениям, в естественных условиях служат тесные и, вероятно, замкнутые морфофункциональные отношения с ведущим пейсмекером циркадианного периодизма – СХЯ гипоталамуса и эпифизом, которыми располагает стриатум.

В качестве убедительных доказательств специфической природы поведенческих и хронобиологических сдвигов в картине стриатной депрессии можно рассматривать результаты экспериментов с использованием антидепрессивных средств. Как оказалось, антидепрессанты разных фармакологических групп с одинаковым успехом ослабляют те и другие нарушения в случае раздражения полосатого тела или введения резерпина.

Из приведенных фактов следует, что для ослабления депрессивных расстройств мелатонина должен, среди прочего, обладать способностью ограничивать деятельность стриатных продепрессивных механизмов. И такая способность у гормона есть.

Согласно существующим данным, под его влиянием обнаружено ограничение ритмики одиночных клеток полосатого тела. Нивелируется также циркадианная дизритмия стриатного происхождения.

Вероятной причиной ослабления мелатониновой патологической гиперактивности стриатума может быть усиление функции нигростриатных дофаминергических нейронов, которые в обычных условиях сдерживают его работу и на которых гормон оказывает модулирующее влияние, обладая способностью повышать исходно ослабленную дофаминергическую передачу. Между тем дефицит дофамина рассматривается некоторыми исследователями в качестве одного из важных патогенетических факторов психической депрессии, а дофаминомиметический компонент принимают за составную часть специфического действия антидепрессантов.

Помимо нормализации функционального состояния ряда мозговых структур, дополнительный источник антидепрессивной активности мелатонина следует искать в эндокринных сдвигах и, в частности, в изменении характера эпифизарно-адренокортикальных отношений. Среди других эндокринных механизмов возможная заинтересованность надпочечников в генезе психической депрессии не без основания, пожалуй, наиболее подробно исследована в серии клинических и экспериментальных работ.

У многих больных с различными вариантами депрессивных расстройств установлено повышение плазменной концентрации кортизола и АКТГ, усиление выработки в гипоталамусе кортиколиберина. К аналогичным последствиям приводят и разного рода депрессогенные воздействия (хронический стресс, резерпин). С другой стороны, естественный (болезнь Иценко-Кушинга) или искусственный (терапия глюкокортикоидными препаратами) гиперкортицизм облегчает развитие депрессивных проявлений.

Косвенным свидетельством причинно-следственных отношений между подобными психическими и эндокринными нарушениями может быть нередкое повышение содержания кортизола в крови пожилых людей, отличающихся своей возрастной предрасположенностью к депрессии            и обладающих, кстати, эпифизарной недостаточностью.

Клинические наблюдения совпадают с результатами экспериментальных исследований. Хронический иммобилизационный стресс, принимаемый за адекватную модель депрессивного состояния у животных, сопровождается подъёмом уровня кортикостерона в крови. Аналогичный ответ показан при введении депрессогенного агента клонидина.

Адренокортикальная гиперактивность, возникая первоначально в качестве составного элемента стрессорной реакции, в дальнейшем может, очевидно, превратиться в патогенетическое звено депрессии за счёт вмешательства в работу отдельных нейромедиаторных механизмов мозга, таких, например, как серотонинергическая система.

Центральные свойства экзогенного кортикостерона, в частности, связывают с ограничением серотонинергической передачи, которая среди прочего оказывает сдерживающее влияние на возбудимость гиппокампа, предупреждая его вовлечение в депрессию. Адреналэктомия и нарушение синтеза глюкокортикоидов дают обратный эффект. В то же время гиперкортицизм обусловливает слабость нигростриатных дофаминергических синапсов, что неизбежно приводит к усилению продепрессивной роли стриатума и изменению динамики циркадианного периодизма.

Публикуется по: Арушанян Э.Б. Мелатонин: биология, фармакология, клиника.

Оставить комментарий

http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_bye.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_good.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_negative.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_scratch.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_wacko.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_yahoo.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_cool.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_heart.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_rose.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_smile.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_whistle3.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_yes.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_cry.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_mail.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_sad.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_unsure.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_wink.gif 
 
Стопалкоголь-Элит
Восстанавливающие

Отзывы пациентов

Отзыв Николая: «Год назад я прошел сеанс по методу снятия подсознательных барьеров в центре В.А. Цыганкова. После этого сеанса весь год не пил, чувствовал себя хорошо. Сейчас пришел вновь, чтобы пройти такой же сеанс».

Отзыв Тамары: «Мне было очень плохо, и я не могла решить свою проблему с выпивками самостоятельно. Пришла на прием к Владимиру Анатольевичу Цыганкову и за один сеанс я почувствовала себя намного лучше. На душе стало спокойно, настроение улучшилось, нет тяги к алкоголю. Могу сама жить без спиртного и чувствовать радость от того, что способна управлять своей жизнью».

Отзыв Павла: «Поставил защиту от алкоголя полгода назад. Получил хорошее самочувствие, начал сбрасывать лишний вес, да и в семье все наладилось. Решил поставить защиту еще на год. Благодарю сотрудников центра Владимира Цыганкова за вниматеьное отношение и квалифицированную помощь!».

Отзыв Степана Тимофеевича: «Я пил почти каждый день долгие годы. Потом принял решение поставить защиту от алкоголя и не нуждаться в нем больше. Но для того, чтобы поставить защиту от алкоголя требовалось не пить семь дней, а я не мог уже и одного дня не пить. Помог мне «Стопалкоголь-Элит». Я стал пить отвар этого фитосбора и уже через несколько дней заметил, что заметно снизилась тяга к алкоголю, самочувствие стало лучше. Я сделал над собой небольшое усилие, не пил семь дней и записался на сеанс постановки защиты по методу снятия подсознательных барьеров в центр Владимира Анатольевича Цыганкова. После этого не пью уже 8 лет. Я очень благодарен В.А. Цыганкову. Дай Бог ему много лет жизни и хорошего здоровья!»

Отзыв Алексея: «Мне хочется выразить благодарность Владимиру Анатольевичу Цыганкову за то, что он помог мне остановить мое пьянство три года тому назад. Дай Вам Бог здоровья и долгих лет жизни, уважаемый Владимир Анатольевич! Мне помог «Стопалкогль-Элит» и восстанавливающие фитосборы».

Отзыв Татьяны: «Метод снятия подсознательных барьеров – замечательный. Жизнь кардинально изменилась в лучшую сторону, улучшилось психологическое состояние, абсолютно исчезла тяга к алкоголю. Прошла тревожность и депрессия. Чувствую себя здоровой. Искренне благодарю всех, кто мне в этом помог!».

Отзыв Михаила: «С благодарностью вспоминаю, как легко и комфортно прошел сеанс по методу безопасного кодирования. Спасибо за возвращение к нормальной жизни! Не пью уже 9 месяцев. Через три месяца приду к вам продлевать защиту от алкоголя еще на год. Благодарю персонал центра Владимира Цыганкова за доброжелательное отношение».

Отзыв Александра Ивановича: «Я пил более 20 лет. Никак не мог остановиться. Слишком сильной была тяга. Но 5 лет назад я смог все-таки бросить пить насовсем. Мне помогли фитосборы «Стопалкоголь-Элит» и «Восстанавливающие». Восстанавливающие сборы оказались особо полезными: восстановилась печень, восстановились почки. Даже врачи удивились. Теперь я к ним уже не хожу и таблетки не принимаю. Уже 5 лет живу трезво. Большое спасибо центру Владимира Цыганкова!»

Отзыв Веры: «Присоединяюсь к добрым отзывам о Владимире Анатольевиче Цыганкове. Я пила долго и много. Два года назад перенесла инфаркт. Именно тогда я пришла к Владимиру Анатольевичу Цыганкову и он поставил мне защиту от алкоголизма. Потом он научил меня управлять своими мыслями и чувствами, научил справляться со стрессами и страхами. Хожу в храм, а вместо алкоголя пью душистые, вкусные и полезные лекарственные травы. Я живу новой, счастливой жизнью».

Отзыв Станислава Михайловича: «Когда я впервые прошел сеанс по методу снятия подсознательных барьеров, то продержался без спиртного недолго - через 9 месяцев начал пить снова, хотя защита от алкоголя была на 1 год. Выпить уговорили друзья, сказали, мол, ничего страшного не произойдет, срок неупотребления уже подходит к концу. По глупости я послушался из выпил... и запои вновь вернулись. Я записался снова в центр Владимира Цыганкова на сеанс по методу снятия подсознательных барьеров. Мне поставили защиту от алкоголя сначала на 6 месяцев, в потом на 1 год. Полтора года уже не пью и чувствую себя прекрасно. Второй раз ошибки не совершу, никому не удастся уговорить меня выпить. Мне этого не хочется и не надо. И поэтому защиту от алкоголя продлю опять».

Отзывы наших пациентов смотрите здесь

Свежие комментарии
Поделитесь ссылкой!

Отзывы родственников наших пациентов

Отзыв Инны: «Мой муж пил три десятка лет. Как я ни пыталась его лечить, ничего не помогало. Когда я обратилась за помощью к Владимиру Анатольевичу Цыганкову, он мне открыл глаза на то, что я себя веду с мужем неправильно. Я поняла, что делать НЕ НАДО, а что делать НУЖНО. А вскоре и муж сам, без какого-либо давления с моей стороны бросил пить и начал лечиться. Благодарю Вас, Владимир Анатольевич! Вы заслуживаете самых добрых отзывов, и самых лучших отзывов заслуживает Ваша профессиональная помощь пьющим людям и их женам».

Отзыв Ирины Ивановны: «Мой сын был запойный, более 10 лет пьянствовал беспробудно. Что я только ни перепробовала, ничего не помогало его вылечить. Но однаждыя с помощью психолога Владимира Анатольевича Цыганкова отказалась от ненужных и неправильных действий, а стала делать то, что реально может замотивировать сына на прекращение пьянства и лечение. Дела пошли в гору. Сын сам пошел в центр Владимира Анатольевича, поставил защиту от алкоголя по методу снятия подсознательных барьеров. Теперь уже четыре года прошло, как он не пьет совсем. Теперь я понимаю, что роль матери бесконечно огромна в деле реальной помощи сыну».

Отзыв Дарьи: «Я благодарна психологам центра Владимира Цыганкова за то, что они помогли мне увидеть свою страшную болезнь – созависимость от пьющего мужа. Они дали мне мне возможность адекватно посмотреть на себя, на мужа, на нашу жизнь и сделать необходимые шаги для создания трезвой, здоровой семьи».

Отзывы родственников наших пациентов смотрите здесь

Рубрики сайта
Яндекс.Метрика