Токсическое повреждение почек. Токсический тубулярный некроз

ПочкиПочки и токсины

Почки в значительной степени предрасположены к действию токсинов. К факторам, определяющим уязвимость почек к токсическому повреждению, относятся следующие:

– большой объем кровотока и возможность доставки к органу больших количеств токсической молекулы;

– большая площадь контакта для абсорбции вещества или его проникновения в клубочках и канальцах;

– накопление в клетках эпителия за счет использования субстрат-специфичных транспортных систем;

– медуллярный противоточный механизм концентрирования мочи, предрасполагающий к увеличению концентрации токсинов в просвете канальцев;

– энзиматические процессы биотрансформации в эпителиальные клетки (ЭК) с образованием токсичных продуктов метаболизма; 

– высокая метаболическая активность канальцев, делающая их чувствительными к депривации кислорода и нарушениям энергетического обмена.

Многочисленные повреждения почек наблюдаются при алкоголизме.

Почечные факторы нефротоксичности

Почечные факторы нефротоксичности связаны с механизмами, с помощью которых почки получают, метаболизируют и выделяют различные препараты и токсины. В значительной мере почки подвержены воздействию потенциальных нефротоксинов за счет высоких темпов доставки лекарств и токсинов к органу.

Между почечным кровотоком и потребностями органа в кислороде существует прямая связь. Результатом увеличения кровотока является увеличение образования первичной мочи и энергозависимых транспортных процессов в канальцах. Последнее требует повышения расхода кислорода в митохондриях для обеспечения адекватной реабсорбции.

Почки

Основные почечные факторы нефротоксичности ксенобиотиков в отношении тубулярного эпителия

Эффективность клеточной энергетики в нефроне определяется главным образом балансом доставки кислорода, содержанием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), количеством митохондрий и активностью транспортных процессов. В значительной степени энергетические потребности клеток нефрона зависят от транспорта натрия и Na/K-АТФгзной активности, на которую приходится около половины потребности клетки в кислороде.

Активность Na/K-АТФазы наиболее высока в толстом восходящем колене петли Генле и дистальном извитом канальце, промежуточная – в проксимальном извитом канальце и самая низкая — в собирательных трубочках. Плотность митохондрий также существенно различается в клетках разных отделов нефрона, являясь максимальной в эпителиальных клетках (ЭК) толстого восходящего колена петли Генле и проксимального извитого канальца и минимальной в собирательных трубочках.

Кроме того, для коркового слоя почки характерно аэробное окисление субстратов, преимущественно жирных кислот, а анаэробный метаболизм (гликолитический путь) типичен для медуллярной зоны. В целом эпителий петли Генле и проксимальных канальцев имеет высокий уровень энергозависимого транспорта (Na++-АТФазы) и потребности в кислороде.

Наружное мозговое вещество почки, где находятся толстое восходящее колено петли Генле и 83-сегмент проксимальных канальцев, функционирует в условиях относительно низкой доставки кислорода, что делает эту зону наиболее уязвимой к токсическому повреждению. В результате даже умеренные изменения кровотока или увеличение метаболизма, индуцированные действием нефротоксина, могут приводить к повреждению клеток, а предшествующая ишемия органа делает его более уязвимым к действию нефротоксинного агента.

Повреждение митохондрий является одним из основных механизмов нефротоксичности, который приводит к апоптозу и некрозу ЭК. Регуляция митохондриального метаболизма включает в себя по крайней мере следующие механизмы: доступность АДФ в пределах матрикса; доступность молекулярного кислорода; поддержание протонного электродвижущего градиента, достаточное количество восстановленных форм NADH, FADH2, а также субстратов метаболизма.

Нарушение любого из этих механизмов в результате действия ксенобиотиков может ограничивать эффективность продукции АТФ в митохондриях. Так, например, действие веществ, изменяющих проницаемость внутренней мембраны митохондрий для протонов, приводит к нарушению образования АТФ путем разобщения дыхательной цепи.

Митохондриальные повреждение и дисфункция приводят к высвобождению ионов кальция в цитозоль клетки и активации свободнорадикального окисления. Снижение продукции АТФ в результате изменений митохондриального метаболизма свойственно ряду нефротоксических молекул: аминогликозидам, цисплатину, хлориду ртути, малеиновой кислоте.

Фактор концентрирования мочи

Фактором, который усиливает почечную нефротоксичность, является высокая концентрация исходных соединений и их метаболитов, образующаяся в мозговом веществе и интерстиции при концентрировании мочи. Повышенные концентрации токсинов в ткани почек могут приводить как к прямому повреждению органа, так и к ишемическому повреждению в результате дисбаланса синтеза вазоактивных веществ, таких как простагландины и тромбоксан.

Биотрансформация лекарственных средств, ксенобиотиков и других веществ в почках несколькими ферментными системами, в том числе CYP450 и флавинсодержащими монооксигеназами, способствует образованию токсичных метаболитов и активных форм кислорода. Наличие этих побочных продуктов метаболизма изменяет баланс образования свободных радикалов, приводит к истощению антиоксидантной защиты и окислительному стрессу. Последний вызывает алкилирование или оксисление нуклеиновых кислот, разрывы ДНК, повреждение белковых молекул, перекисное окисление липидов, перекисное окисление липидов.

Токсическое повреждение клеток проксимальных канальцев в значительной мере опосредовано интенсивными процессами поглощения потенциальных токсинов и лекарств транспортными системами, располагающимися и на апикальной, и на базолатеральной стороне клеток. Через апикальную мембрану путем эндоцитоза и другими путями транспорта осуществляется доставка в клетку поликатионных аминогликозидов, тяжелых металлов, различных сложных сахаров и крахмалов. Доставка эндогенных и экзогенных органических ионов (анионы и катионы) в эпителий проксимального канальца происходит через базолатеральную мембрану из перитубулярных капилляров.

Лекарственные факторы нефротоксичности и гетерогенность повреждения

Вследствие существенных различий клеточных структур нефрона, их функций и метаболизма их реакция на токсическое повреждение гетерогенна. Концентрации ксенобиотиков и их метаболитов существенно различаются в компартментах почки.

Это же касается внутриклеточного распределения, например, в органеллах (лизосомах, митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме), где токсические эффекты могут быть более выражены, чем в цитозоле клеток. Кроме того, цитотоксическое действие может проявляться на уровне мембран с нарушением топологии поверхности, полярности клеток и соответствующих функциональных (в основном транспортных) нарушений. Более глубокое повреждение приводит к нарушениям межклеточной интеграции и развитию необратимых изменений – некробиоза и апоптоза.

Процессы токсического воздействия многоступенчаты и определяются транспортом веществ в клетку с образованием промежуточных метаболитов. Многие химические вещества, не вызывая прямого повреждения, могут опосредовать свое действие через внутриклеточное энзиматическое образование более агрессивных промежуточных продуктов метаболизма. В результате гетерогенность токсического повреждения почки во многом определяется распределением специфических энзимов в различных анатомических структурах (кора, мозговой слой) и клеточных популяциях органа.

При попадании ксенобиотика в клетки ЭК их повреждение может происходить по трем основным путям:

1) прямое взаимодействие вещества с внутриклеточными или мембранными структурами;

2) образование метаболитов более активных химически, чем исходное вещество, вызывающих повреждение за счет образования свободных радикалов и (или) образования ковалентных связей с макромолекулами клетки;

3) снижение уровня защитных механизмов, связанных с клеточным метаболизмом вещества.

Увеличение экспозиции (длительности терапии, доз) потенциально токсичных веществ усиливает вероятность повреждения почек. Повреждение почек могут вызвать экзогенные вещества и их метаболиты с низкой растворимостью в моче. К ним относятся, например, такие препараты, как ацикловир, метотрексат, сульфадиазин, индинавир, атазанавир и растворы фосфата натрия для приема внутрь.

В этом случае такие факторы, как pH мочи, скорость тока мочи, скорость введения и доза вещества (высокий пик концентрации в сыворотке и моче) влияют на процессы его преципитации и образования кристаллов дистальных отделах нефрона.

Значение может иметь заряд молекулы. Так, аминогликозиды с большим положительным зарядом имеют повышенную нефротоксичность, очевидно, из-за усиления взаимодействия с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и мегалином. Комбинации препаратов также повышают риск развития нефротоксичности.

К таким примерам относятся сочетания аминогликозидов и цефалотина, нестероидных противовоспалительных (НПВП) и рентгеноконтрастных препаратов, цисплатины и аминогликозидов. Различные препараты и эндогенные молекулы могут конкурировать за транспорт белков в клетках проксимальных канальцев, тем самым снижая элиминацию и повышая внутриклеточную концентрацию препарата, что способствует развитию нефротоксичнорти. Некоторые лекарства и токсины обладают высокой нефротоксичностью благодаря реализации специфических механизмов клеточной альтерации.

К основным инициальным механизмам токсического повреждения тубулярных ЭК относятся: деградация фосфолипидов мембран и накопление липидных метаболитов; активация протеаз и эндонуклеаз; нарушения образования АТФ в митохондриях и энергетический дефицит клетки; нарушения проницаемости клеточных мембран; изменения содержания внутриклеточного кальция; повреждение цитоскелета и органелл (митохондрий, лизосом).

Реализация этих механизмов приводит к запуску вторичных клеточных сигналов, приводящих к развитию апоптоза и/или некробиотических изменений ЭК. Существует достаточно отчетливая связь между концентрацией токсического вещества и фенотипом морфологических изменений: низкие концентрации проводят преимущественно к апоптозу, высокие — к некробиотическим изменениям.

Фенотип клеточной гибели также зависит от энергетического состояния клетки и резервов АТФ, поскольку запуск апоптоза, в отличие от некроза, энергетически зависим. Когда резервы АТФ исчерпаны, механизмы клеточной смерти переключаются с апоптоза на некробиоз.

Для многих нефротоксинов пусковые механизмы повреждения мультифактори- альны и включают в себя взаимодействие нескольких метаболических и сигнальных путей, что приводит к потенциированию повреждения.

Типичные примеры «облигатных» нефротоксинов включают аминогликозиды (в частности, неомицин), амфотерицин В, полимиксины, противовирусные агенты — адефовир и цидофовир.

Аминогликозиды – это классические нефротоксины. Накопление в высоких концентрациях в лизосомах и последующий выход в цитоплазму клеток способствует альтерации и разрыву фосфолипидных мембран, развитию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, индуцируя некроз и апоптоз ЭК проксимальных канальцев.

Амфотерицин повреждает клеточные мембраны с увеличением проницаемости для катионов, что приводит к тубулярной дисфункции из-за нарушения осмотического равновесия, отека и лизиса эпителиальных клеток.

Нефротоксичность антибактериальных препаратов из группы полимиксина В связана с (О)-аминами и жирными кислотами, которые увеличивают проницаемость мембран, вход в клетку катионов, приводя к ее отеку и лизису.

Токсичность ациклических нуклеотидных фосфонатов, поступающих в клетку через базолатеральный транспортер органических анионов (ОАТ1), связана с различными механизмами клеточного повреждения. Для адефовира характерно повреждение митохондрий в виде набухания, спадения крист, извитости контуров в результате ингибирования митохондриальной ДНК-у-полимеразы.

Цидифовир при взаимодействии с фосфохолином образует аналог 5-дифосфохолина цитидина, который связан с нарушениями синтеза/деградации мембранных фосфолипидов и развитием повреждения проксимальных канальцев. Тенофовир нарушает клеточную энергетику на уровне митохондрий и других внутриклеточных процессов.

Публикуется по: Смирнов А.В. и др. Острое повреждение почек.

* * *

Почки: заболевания и лечение почек

Оставить комментарий

http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_bye.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_good.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_negative.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_scratch.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_wacko.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_yahoo.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_cool.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_heart.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_rose.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_smile.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_whistle3.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_yes.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_cry.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_mail.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_sad.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_unsure.gif 
http://alcoholismhls.ru/wp-content/plugins/wp-monalisa/icons/wpml_wink.gif 
 
Стопалкоголь-Элит
Восстанавливающие

Отзывы пациентов

Отзыв Николая: «Год назад я прошел сеанс по методу снятия подсознательных барьеров в центре В.А. Цыганкова. После этого сеанса весь год не пил, чувствовал себя хорошо. Сейчас пришел вновь, чтобы пройти такой же сеанс».

Отзыв Тамары: «Мне было очень плохо, и я не могла решить свою проблему с выпивками самостоятельно. Пришла на прием к Владимиру Анатольевичу Цыганкову и за один сеанс я почувствовала себя намного лучше. На душе стало спокойно, настроение улучшилось, нет тяги к алкоголю. Могу сама жить без спиртного и чувствовать радость от того, что способна управлять своей жизнью».

Отзыв Павла: «Поставил защиту от алкоголя полгода назад. Получил хорошее самочувствие, начал сбрасывать лишний вес, да и в семье все наладилось. Решил поставить защиту еще на год. Благодарю сотрудников центра Владимира Цыганкова за вниматеьное отношение и квалифицированную помощь!».

Отзыв Степана Тимофеевича: «Я пил почти каждый день долгие годы. Потом принял решение поставить защиту от алкоголя и не нуждаться в нем больше. Но для того, чтобы поставить защиту от алкоголя требовалось не пить семь дней, а я не мог уже и одного дня не пить. Помог мне «Стопалкоголь-Элит». Я стал пить отвар этого фитосбора и уже через несколько дней заметил, что заметно снизилась тяга к алкоголю, самочувствие стало лучше. Я сделал над собой небольшое усилие, не пил семь дней и записался на сеанс постановки защиты по методу снятия подсознательных барьеров в центр Владимира Анатольевича Цыганкова. После этого не пью уже 8 лет. Я очень благодарен В.А. Цыганкову. Дай Бог ему много лет жизни и хорошего здоровья!»

Отзыв Алексея: «Мне хочется выразить благодарность Владимиру Анатольевичу Цыганкову за то, что он помог мне остановить мое пьянство три года тому назад. Дай Вам Бог здоровья и долгих лет жизни, уважаемый Владимир Анатольевич! Мне помог «Стопалкогль-Элит» и восстанавливающие фитосборы».

Отзыв Татьяны: «Метод снятия подсознательных барьеров – замечательный. Жизнь кардинально изменилась в лучшую сторону, улучшилось психологическое состояние, абсолютно исчезла тяга к алкоголю. Прошла тревожность и депрессия. Чувствую себя здоровой. Искренне благодарю всех, кто мне в этом помог!».

Отзыв Михаила: «С благодарностью вспоминаю, как легко и комфортно прошел сеанс по методу безопасного кодирования. Спасибо за возвращение к нормальной жизни! Не пью уже 9 месяцев. Через три месяца приду к вам продлевать защиту от алкоголя еще на год. Благодарю персонал центра Владимира Цыганкова за доброжелательное отношение».

Отзыв Александра Ивановича: «Я пил более 20 лет. Никак не мог остановиться. Слишком сильной была тяга. Но 5 лет назад я смог все-таки бросить пить насовсем. Мне помогли фитосборы «Стопалкоголь-Элит» и «Восстанавливающие». Восстанавливающие сборы оказались особо полезными: восстановилась печень, восстановились почки. Даже врачи удивились. Теперь я к ним уже не хожу и таблетки не принимаю. Уже 5 лет живу трезво. Большое спасибо центру Владимира Цыганкова!»

Отзыв Веры: «Присоединяюсь к добрым отзывам о Владимире Анатольевиче Цыганкове. Я пила долго и много. Два года назад перенесла инфаркт. Именно тогда я пришла к Владимиру Анатольевичу Цыганкову и он поставил мне защиту от алкоголизма. Потом он научил меня управлять своими мыслями и чувствами, научил справляться со стрессами и страхами. Хожу в храм, а вместо алкоголя пью душистые, вкусные и полезные лекарственные травы. Я живу новой, счастливой жизнью».

Отзыв Станислава Михайловича: «Когда я впервые прошел сеанс по методу снятия подсознательных барьеров, то продержался без спиртного недолго - через 9 месяцев начал пить снова, хотя защита от алкоголя была на 1 год. Выпить уговорили друзья, сказали, мол, ничего страшного не произойдет, срок неупотребления уже подходит к концу. По глупости я послушался из выпил... и запои вновь вернулись. Я записался снова в центр Владимира Цыганкова на сеанс по методу снятия подсознательных барьеров. Мне поставили защиту от алкоголя сначала на 6 месяцев, в потом на 1 год. Полтора года уже не пью и чувствую себя прекрасно. Второй раз ошибки не совершу, никому не удастся уговорить меня выпить. Мне этого не хочется и не надо. И поэтому защиту от алкоголя продлю опять».

Отзывы наших пациентов смотрите здесь

Свежие комментарии
Поделитесь ссылкой!

Отзывы родственников наших пациентов

Отзыв Инны: «Мой муж пил три десятка лет. Как я ни пыталась его лечить, ничего не помогало. Когда я обратилась за помощью к Владимиру Анатольевичу Цыганкову, он мне открыл глаза на то, что я себя веду с мужем неправильно. Я поняла, что делать НЕ НАДО, а что делать НУЖНО. А вскоре и муж сам, без какого-либо давления с моей стороны бросил пить и начал лечиться. Благодарю Вас, Владимир Анатольевич! Вы заслуживаете самых добрых отзывов, и самых лучших отзывов заслуживает Ваша профессиональная помощь пьющим людям и их женам».

Отзыв Ирины Ивановны: «Мой сын был запойный, более 10 лет пьянствовал беспробудно. Что я только ни перепробовала, ничего не помогало его вылечить. Но однаждыя с помощью психолога Владимира Анатольевича Цыганкова отказалась от ненужных и неправильных действий, а стала делать то, что реально может замотивировать сына на прекращение пьянства и лечение. Дела пошли в гору. Сын сам пошел в центр Владимира Анатольевича, поставил защиту от алкоголя по методу снятия подсознательных барьеров. Теперь уже четыре года прошло, как он не пьет совсем. Теперь я понимаю, что роль матери бесконечно огромна в деле реальной помощи сыну».

Отзыв Дарьи: «Я благодарна психологам центра Владимира Цыганкова за то, что они помогли мне увидеть свою страшную болезнь – созависимость от пьющего мужа. Они дали мне мне возможность адекватно посмотреть на себя, на мужа, на нашу жизнь и сделать необходимые шаги для создания трезвой, здоровой семьи».

Отзывы родственников наших пациентов смотрите здесь

Рубрики сайта
Яндекс.Метрика